AEEA-AEEA 친수성 링커

ADC 응집 및 신속한 제거는 높은 면역원성, 낮은 효능 및 배치 실패로 이어지는 주요 장애물입니다. 친수성 링커(AEEA-AEEA와 같은 PEG 단위 포함)를 도입하는 것은 이러한 두 가지 문제를 해결하는 효과적인 전략입니다.
The mechanism for reducing aggregation: The driving force for ADC aggregation is mainly the mutual attraction between hydrophobic drug molecules. When DAR>4, multiple drug molecules concentrate on the surface of the antibody, forming a "hydrophobic plaque". Hydrophilic PEG linkers, such as AEEA-AEEA, prevent aggregation through the following methods: ① Hydration layer repulsion: PEG chains bind a large number of water molecules, and each EO unit binds 2-3 H ₂ O, forming a hydration layer with a thickness of about 0.5-1 nm/unit. The total thickness of the hydration layer contributed by two AEEA units (four EO) is about 2 nm, which is sufficient to form an effective barrier between drug molecules (repulsive energy~3-5 kT, far greater than hydrophobic attraction~1-2 kT). ② Conformal entropy repulsion: The flexible conformation of PEG chains reduces their entropy during compression, generating entropy elastic repulsion and further resisting aggregation. The experiment showed that using AEEA-AEEA ADC (DAR=6) at a concentration of 5 mg/mL, the aggregation rate (SEC-HPLC detection of HMW aggregates) was less than 3%; The control without PEG linker (DAR=4) had aggregates>15%.
제거 지연 메커니즘: 스캐빈저 수용체 SR-B1 및 만노스 수용체 MR 인식 항체 특정 도메인과 같은 간의 쿠퍼 세포 및 동양혈관 내피 세포의 제거 수용체. 항체 표면에 소수성 약물이 로딩되면 소수성 영역이 노출되어 수용체 제거에 대한 친화력이 향상됩니다. AEEA-AEEA의 친수성 PEG 사슬은 이러한 소수성 영역을 효과적으로 '가릴' 수 있습니다. 연구에 따르면 PEG 링커를 사용하는 ADC는 비PEG 대조군에 비해 간 흡수를 50{10}}60% 감소시키고 혈장 제거율은 12mL/h/kg에서 6mL/h/kg으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 마우스 모델에서는 주기의 반감기가 3일에서 7일로 연장되었습니다. 또한, 친수성은 항 PEG 항체에 결합할 위험도 감소시킵니다. PEG 길이가 적당하면 AEEA 이량체의 면역원성은 PEG2000과 같은 장쇄 PEG보다 훨씬 낮습니다.
포뮬러 시너지 효과: 친수성 링커는 또한 고농도의 계면활성제 없이도 안정성을 유지하면서 포뮬레이션 개발을 단순화합니다.- 동결-건조 제제에서 재구성 후 AEEA-AEEA를 포함하는 ADC의 응집은 1% 미만으로 약전 기준(<5%). Therefore, hydrophilic PEG linkers have become a "standard" design element for ADC stability and long cycling.